Alcuni reperti archeologici documentano la presenza di un insediamento di età romana all’interno dell’area occupata dall’attuale centro cittadino. Tuttavia nel territorio comunale o in aree immediatamente prossime, i primi insediamenti stabili risalgono al II millennio a.C. Un importante villaggio della tarda età del Bronzo (XII sec. a.C.), collegato alla cosiddetta “via dell’ambra”, è quello di Campestrin di Grignano Polesine. Nell’età del Ferro (VI e V a.C.), nell’area di Rovigo fu attivo un insediamento collegato all’etrusca Adria, come documenta la necropoli di loc. Balone. I materiali archeologici su citati sono conservati presso il Museo dei Grandi Fiumi di Rovigo.

Il primo documento storico sicuramente attendibile sulla città è dunque quello del 24 aprile 838, dove Rovigo viene definita in latino villa que nuncupatur Rodigo, ossia “borgo [rurale] detto Rodigo”. Nel 920 il vescovo di Adria Paolo Cattaneo fece costruire una fortificazione in questo borgo per trasferirvi temporaneamente la sede vescovile al riparo dalle scorrerie ungare. Questa prima fortificazione è completata nel 954. Gli Estensi erano presenti a Rovigo già nel 1117 e furono presumibilmente loro a promuovere l’ampliamento della fortificazione nel XII secolo, quando l’abitato di Rovigo si estendeva già su entrambi i lati dell’Adigetto, tombato nel 1937, che all’epoca era un vero e proprio fiume. Il maschio del castello, conosciuto come torre Donà, alto 66 metri è una delle più alte torri medievali italiane. Il dominio estense su Rovigo fu ufficializzato dall’Imperatore Enrico VI nel 1194, che ne nominò conte Azzo VI; a parte brevi parentesi, Rovigo rimase estense per quasi tre secoli. Il XV secolo fu tormentato per Rovigo e tutto il Polesine, conteso dalla Repubblica di Venezia che cominciava in quel periodo a espandersi verso la terraferma. Durante i fatti della Guerra del sale, i Veneziani entrarono definitivamente a Rovigo nel 1482, e a parte la parentesi della Lega di Cambrai (1508–1511) ne mantennero il dominio per circa tre secoli. Per imprimere l’impronta della repubblica, fu costruita in piazza Maggiore (l’attuale piazza Vittorio Emanuele II) la torre civica in cui fu trasferita la campana che aveva suonato nel maschio del castello; nel 1519 fu innalzata anche la colonna con il Leone di San Marco.

Alla fine del XVI secolo la Serenissima celebrò il proprio dominio edificando su progetto del bassanese Francesco Zamberlan il tempio della Beata Vergine del Soccorso, noto col nome di Rotonda, il cui interno è decorato con tele di elevato valore artistico e allegorico, raffiguranti i podestà veneziani che governarono su Rovigo fino agli anni 1660. Durante il XVIII secolo fu ampliato il duomo la cui facciata rimase incompiuta; l’edilizia privata produsse piccoli capolavori come il palazzo Roncale e il palazzo Angeli. In questo periodo il borgo S. Bortolo cominciò ad assumere una sua identità di quartiere fuori porta. Rovigo conservò la sua pianta pentagonale circondata dalle mura e attraversata dall’Adigetto (che nei secoli perse progressivamente di importanza).

All’inizio del XIX secolo, in seguito alla caduta della Repubblica di Venezia e all’instaurarsi della dominazione francese, Rovigo conobbe un rinnovato impulso sociale e culturale alla crescita e allo sviluppo. In piazza Maggiore si trovò finalmente il posto per una sede di prestigio all’Accademia dei Concordi. Venne demolita la storica chiesa di Santa Giustina e al suo posto nacque la piazza minore ora intitolata a Giuseppe Garibaldi; affacciandosi su questo nuovo spazio pubblico nacquero in seguito, durante la dominazione austriaca, il teatro Sociale e il palazzo della borsa commerciale. Vennero abbattute quattro delle sei porte di accesso alla città e le fosse furono trasformate in passeggi pubblici per promuovere lo sviluppo della città all’esterno delle mura estensi