Le prime vere notizie su Castelguglielmo risalgono al X secolo e sono riferite ad una località, denominata Villa Manegii, che probabilmente comprendeva anche la limitrofa San Bellino, caratterizzata da un castello e da una chiesa dedicata a San Nicolò. L’area è stata per secoli territorio di confine e quindi la presenza di castelli assumeva un’importanza strategica: Guglielmo III degli Adelardi Marcheselli (governatore di Ferrara) decise di riedificare nel 1146 la precedente costruzione, probabilmente caduta in rovina, e di rinominarla Castel Guglielmo in suo onore. Nel 117 Torello Salinguerra, capo dei ghibellini di Ferrara, conquistò la fortezza, poi espugnata da Obizzo V Marcheselli e successivamente riconquistata dallo stesso Salinguerra. Il castello, probabilmente danneggiato, fu nuovamente ricostruito e rimase nelle mani degli Este fino al 1395, quando fu ceduto a Venezia insieme a gran parte del Polesine. Nel 1405 passò nelle mani del Carrarese Francesco Novello di Padova, poi ancora agli Este e, nel 1483, nuovamente sotto il dominio veneziano.